牙周病与消化道恶性肿瘤之间的关系

牙周感染引起的炎症是促进胃癌发展的原因之一,炎症会增加自由基的产生,导致细胞凋亡、坏死或增殖。机体组织长时间暴露于炎症介质中,会增加细胞增殖和突变,从而导致癌变。

胃癌

尽管近年来胃癌的发病率和死亡率有所下降,但胃癌仍居于第五大常见肿瘤,是癌症死亡的第三大原因。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H. pylori)的定植、吸烟、高盐与腌制食品的摄取等是胃癌的风险因素已被证实。

近年来,关于牙周病和胃癌的相关性研究日益增多。Sun等[发现胃癌癌前病变患者有更高的牙周探诊出血(bleeding on probing,BOP)率(31.5%,对照组22.4%,P<0.05),唾液和菌斑样本中有更高丰度的牙周致病菌(齿垢密螺旋体、伴放线聚集杆菌)。

Meurman认为口腔卫生维护与胃腺癌有关,若每天刷牙少于1次,患胃贲门癌的风险将显着增高。胃癌的公认致病菌H. pylori在中重度牙周病患者中检出率较高,且龈下菌斑中H. pylori检出率明显高于龈上菌斑[15]。在菌斑中检出的H. pylori的基因型多为高致病毒力的CagA、VacA基因型。

学者还提出口腔(牙菌斑、唾液、舌、扁桃体、根管、口腔黏膜等)可能是H. pylori的一个贮藏库。甲酰肽受体(formylpeptide receptor,FDR)是一类主要表达于炎性细胞的跨膜G蛋白偶联受体,FDR1基因相关的牙周病被认为可能会增加FDR1基因相关胃癌的易感性。Sun等认为,牙周感染引起的炎症是促进胃癌发展的原因之一,炎症会增加自由基的产生,导致细胞凋亡、坏死或增殖。机体组织长时间暴露于炎症介质中,会增加细胞增殖和突变,从而导致癌变。

胰腺癌

胰腺癌相对少见,但致死率极高。Chang等通过一项多达十余万人的前瞻性队列研究发现,胰腺癌与牙周病有明显相关性,且研究对象大于65岁者相关性更显着。Miskiewicz等发现,具有促炎作用的NOD样受体基因中,Q705K、F359L的单核苷酸多态性是牙周炎、胰腺癌、慢性胰腺炎的共同特性。

部分牙周病细菌可以通过降解精氨酸引起抑癌基因P53、原癌基因K-ras精氨酸突变,从而影响胰腺癌的发生发展。

Michaud等研究发现,带有高水平P. gingivalis抗体(>200 ng·mL-1)的个体的患胰腺癌风险是对照组的2倍。Ahn等也发现P. gingivalis的血清抗体IgG与消化道肿瘤具有相关性,认为消化道肿瘤与P. gingivalis相关且独立于牙周病,P. gingivalis有望成为消化道肿瘤的微生物标志物。龈下菌群优势菌具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum,F. nucleatum)已在胰腺肿瘤组织中被发现,并且F. nucleatum的物种水平与胰腺癌的预后有显着相关性。

F. nucleatum有望成为胰腺癌预后的生物标记物。伴放线聚集杆菌也会增加患胰腺癌的风险。吸烟已被证实是胰腺癌发生的高危因素,某些属于龈下菌斑的口腔细菌,如韦荣菌属和链球菌属可激活香烟中的致癌物质亚硝胺。

结直肠癌

结直肠癌(colorectal carcinoma,CRC)是癌症死亡的第4大原因,全世界每年有610 000人死于结直肠癌。Momen-Heravi等通过一项多达121 700名女性护士的前瞻性队列研究,发现当牙周病患者余留牙数目少于17颗时,患CRC的风险会增加20%,并且以牙丧失为主要表现的牙周病会增加全身炎症反应,导致免疫失调和肠道菌群改变,因此影响结直肠癌变的发生。

作为牙周病的主要致病菌,P. gingivalis可随唾液吞咽进入肠道。Nakajima等通过小鼠口服P.gingivalis实验发现,小鼠肠道菌群发生改变(拟杆菌门丰度增加,厚壁菌门丰度降低),血清内毒素水平上升,肠道组织的紧密连接蛋白-1与闭合蛋白的基因表达下调,从而增加肠道上皮通透性,削弱肠道机械屏障。

F.nucleatum是牙周病患者龈下菌群中的优势菌,在排泄物中少见,但可以从炎症肠道黏膜中分离培养。Castellarin等[27]通过聚合酶链反应发现结直肠癌组织中有过量的F. nucleatum。F. nucleatum的主要毒力因子FadA黏附素可通过结合血管内皮细胞上的钙黏蛋白,从而增加内皮细胞对细菌的通透性,引起F.nucleatum的全身播散。

Rubinstein等发现,FadA黏附素结合CRC细胞的钙黏蛋白后,通过激活β-连环蛋白调节转录,上调一系列致癌基因和炎症基因的表达,从而刺激CRC细胞的增殖。FadA黏附素在钙黏蛋白的结合位点是一包含11个氨基酸的结构域,与该结构域相对应的合成肽可阻止F. nucleatum结合和入侵CRC细胞,从而抑制致癌基因与炎症基因的表达。由此,FadA黏附素作为F.nucleatum的特殊毒力因子,可发展成为理想的早期CRC诊断的标志物,同时,FadA黏附素结合位点提供了新的预防和治疗靶点。

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